Sam Francis est né le 25 juin à San Mateo, en Californie. En 1941, il commence à étudier la botanique, la psychologie et la médecine à l'université de Califonia à Berkeley avant de devenir soldat dans l'armée de l'air américaine en 1943. Lors d'un accident d'avion, il se blesse gravement à la colonne vertébrale. Pendant la longue période de convalescence, Sam Francis s'adonne à l'art, ce qui l'amène à reprendre des études de beaux-arts et d'histoire de l'art à l'université de Berkeley en 1948. Parmi ses professeurs figurent Mark Rothko et Clyfford Still. En 1950, Sam Francis se rend à Paris et fréquente l'école de peinture de Fernand Léger.